精准医学助力罕见或难治性癌症治疗

发表者:医伴旅医学部      发表日期:2018-11-02     原创文章  转载请注明出处

根据IMPACT研究的最新结果,与接受常规治疗的患者相比,接受靶向药物治疗使难治性癌症患者的3年总生存期(OS)延长一倍以上。



IMPACT等多项精准医学研究的结果有望在癌症治疗中发挥重要作用,特别是对于罕见疾病或难治性疾病患者。研究第一作者Apostolia-Maria Tsimberidou博士为美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心教授,她在2018年ASCO年会上公布了研究结果。


她表示:“我们希望,通过正在进行的临床试验实施精准医学(如我们下一步的IMPACT2随机试验以及ASCO的TAPUR研究),有助于改善癌症患者的临床结果。我乐观地认为,通过实施精准医学,我们将能够改善患者的治疗效果,并希望有一天能够通过肿瘤检测和最好的药物治愈癌症。”


这项IMPACT研究旨在评估罕见癌症患者或使用标准治疗方案无效患者的预后。从2007年到2013年,研究人员对3743例患者进行了分子检测,发现1307例(35%)至少有1种分子改变。Tsimberidou说,分析了1-50个基因,包括PI3K/AKT/mTOR、MEK/RAF和RET通路相关基因。


患者的癌症类型主要包括胃肠道癌症(24.2%)、妇科癌症(19.4%)、乳腺癌(13.5%)、黑色素瘤(11.9%)和肺癌(8.7%)。将患者分配到基因突变或改变对应的靶向药物(54.4%)或常规治疗(45.6%)。


在对患者数据进行的回顾性分析中,接受匹配靶向治疗患者的3年OS率为15%,而接受常规治疗的患者为3%。靶向治疗组中位总生存期OS(9.3 vs 7.3个月;HR,0.72;P<0.001)和10年OS率(6%vs 1%)相比常规治疗组也有优势。靶向治疗组无进展生存期显著改善(PFS;4.0 vs 2.8个月;HR,0.67;P<0.001)。靶向治疗组的客观缓解率(ORR)为16.2%,对照组为5.4%。靶向治疗组病情稳定持续≥6个月的患者比例也较高(18.7%vs 14.7%)。


在接受采访时,Tsimberidou博士讨论了IMPACT研究的结果以及精准医学对患者治疗的影响。


问:这项研究的原理是什么?


答:2007年,我们在德克萨斯大学MD安德森癌症中心启动了分子谱分析和晚期癌症治疗试验计划(IMPACT)。在慢性粒细胞白血病患者中引入伊马替尼(格列卫)后注意到OS显著改善。


伊马替尼


伊马替尼(imatinib mesylate、格列卫、Gleevec)是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂,适用于治疗费城染色体阳性慢性粒细胞白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期;治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)的成人患者;联合化疗治疗新诊断费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)的儿童患者;治疗复发或难治费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)的成人患者。


在此之前,治疗的选择是随机的。这些患者使用标准治疗方案无效,或者患有罕见的、无法治愈的癌症。该研究的假设是,肿瘤分子特征分析将能够为晚期转移性癌症患者选择最佳治疗方案。


从2007年到2013年,肿瘤分子特征分析1-50个基因。由于技术限制,在最初几年,我们只能使用聚合酶链反应检测1-2个基因。之后,我们使用新一代测序技术,大多数情况下检测50个基因。


我们根据患者肿瘤分子检测结果选择治疗方案。如果存在已知可抑制患者基因突变的药物,我们提供匹配的靶向治疗。如果没有,患者将接受常规治疗方案。


问:结果如何?


答:与常规治疗组相比,匹配靶向治疗组的客观缓解率ORR更高。在匹配靶向治疗组中疾病控制率(包括客观缓解和疾病稳定至少6个月)为35%,而常规治疗组为20%。


疾病控制改善与更长的无进展生存期PFS相关。匹配靶向治疗组的中位PFS为4个月,而常规治疗组为2.8个月。风险比为0.67。


匹配靶向治疗组的中位总生存期OS为9.3个月,而常规治疗组为7.3个月。风险比HR为0.72。匹配靶向治疗组的3年生存率为15%,而常规治疗组为7%。匹配靶向治疗组的10年生存率为6%,而常规治疗组为1%。


问:有没有发现任何预后标志物?


答:我们进行了单变量和多变量分析,确定基线特征与总生存期OS之间的关联。我们发现,PI3K/Akt/mTOR通路异常是预测患者生存期较短的独立因素。其他因素包括乳酸脱氢酶水平升高、白蛋白水平降低、肝转移、血小板计数增加、年龄60岁或以上等。


将治疗类型添加到多变量模型中,分析显示,匹配靶向治疗是总生存期OS较长的独立预测因素。


因此,研究数据表明,匹配靶向治疗与缓解率提高、无进展生存期和OS延长相关。我们已经证实,匹配靶向治疗患者的长期OS数据优于常规治疗患者。我们发现PI3K/Akt/mTOR通路异常与预后较差的和生存率较低相关。


问:展望未来,精准医学在癌症治疗中的作用是什么?


答:自从我们于2007年开始在德克萨斯大学MD安德森癌症中心开展精密医学项目以及IMPACT试验以来,精准医学的定义已经有了发展。今天,精准医学是使用靶向疗法来抑制导致发病机理的肿瘤异常,也包括免疫疗法或其他已知或将来可以抑制致癌作用的治疗策略。


伊马替尼


在我看来,为了实现精准医学,必须使用最先进的技术完全了解每个患者的肿瘤生物学,包括新一代测序技术、肿瘤标志物、免疫标记物和无细胞DNA(cfDNA)分析及其他生物学数据。我们必须使用已知可抑制这些生物异常功能的有效药物,并在诊断时和疾病过程中进行肿瘤检测,选择较好的治疗方法。


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