伊布替尼改善CLL患者的T细胞数量和功能

发表者:医伴旅医学部      发表日期:2018-11-28     原创文章  转载请注明出处

研究表明,来那度胺(lenalidomide)可诱导初级T淋巴细胞增殖和活化,伴随IFN-γ、IL-2、IL-15等细胞因子分泌增加,进一步激活自然杀伤细胞(NK细胞)及淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞),增强后者对肿瘤细胞的细胞毒作用。接受来那度胺治疗的患者50%以上可以实现持久的完全缓解。然而,对于慢性淋巴性白血病(CLL)患者,来那度胺有时也会因早发性肿瘤进展使预后不良。


最近,研究人员证明,从慢性淋巴性白血病(CLL)患者中分离的T细胞不能很好地离体扩增嵌合抗原受体(CAR)T细胞,而伊布替尼(依鲁替尼、亿珂、Imbruvica、Ibrutix、Ibrutinib、Ibrunib)治疗期间分离的T细胞可以显著更好地扩增。Ruella等人报道,在抗CD19 CAR T细胞中加入伊布替尼可改善其对套细胞淋巴瘤的反应。据报道,在小鼠淋巴瘤模型中,伊布替尼可增强T细胞依赖性抗肿瘤免疫应答,并进一步增强免疫检查点抑制的效果。


伊布替尼


已有研究证明了布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂acalabrutinib(ACP-196)的免疫调节作用,其在CLL中也显示出有前景的临床活性。然而,与伊布替尼不同,acalabrutinib缺乏对BTK相关激酶ITK的抑制活性。那么问题是:更具选择性的BTK抑制是否会促进有效的免疫调节并避免观察到的伊布替尼脱靶效应。


研究人员分析了19例慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的系列样本,这些患者在研究OSU-0025中接受了伊布替尼治疗。收集患者的外周血单核细胞。评估其T细胞表型、免疫功能和CLL细胞免疫抑制能力。


首先评估了在伊布替尼治疗过程中CLL患者中T细胞各亚组的绝对数量。如下图所示(n=18),伊布替尼治疗后观察到CD4+和CD8+T细胞总数量的显著增加(到第8周或者第3周期开始,增加约3倍,;对于CD4+和CD8+T细胞,P<0.01)。




然而,伊布替尼治疗后循环T细胞数量的增加可能仅仅反映了次级淋巴器官T细胞的释放,而不是真正的T细胞扩增。为了解决这个问题,研究人员使用伊布替尼治疗CLL小鼠,在开始伊布替尼治疗之前和治疗后2天和4天监测外周血T细胞数。这些时间点对应于伊布替尼治疗后外周血中CLL细胞数瞬时增加的时间。如果伊布替尼引起T细胞从次级淋巴器官释放到外周循环,会注意到外周血中T细胞数量的增加。然而,伊布替尼治疗前后循环T细胞数没有显著变化。小鼠白血病模型中,伊布替尼是否可以增强活化抗原特异性T细胞的扩增呢?研究表明,伊布替尼使次级淋巴器官(脾)中肿瘤抗原特异性T细胞的数量增加约2倍。


为了进一步检查这种对T细胞的作用是否依赖于BTK抑制,还检测了用acalabrutinib治疗CLL患者的相似参数,acalabrutinib是一种更具选择性的BTK抑制剂,不靶向其他伊布替尼底物如ITK。没有发现acalabrutinib治疗后细胞数量的类似增加。


伊布替尼


伊布替尼显著增加CLL患者的CD4+和CD8+T细胞数量。用acalabrutinib未观察到这种效应。两种药物使T细胞中PD-1和CTLA-4的表达显著降低。虽然Treg细胞的数量保持不变,但是伊布替尼使其与常规CD4+T细胞的比值降低,acalabrutinib未观察到这种效应。两种药物都降低了免疫抑制分子CD200和BTLA的表达以及CLL细胞的IL-10产生。



伊布替尼治疗增加了活化T细胞的体内持久性,降低了Treg/CD4+T细胞比值,并通过BTK依赖性和非依赖性机制降低了CLL细胞的免疫抑制特性。这些特征为在CLL和其他癌症中使用伊布替尼治疗提供了强有力的理论依据。


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