维莫非尼(Zelboraf)的适应症及副作用

维莫非尼由瑞士罗氏生产，是一款针对特定突变靶点的靶向药物，主要适应症包含两类人群：一是经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的检测方法确诊为BRAFV600E突变型的不可切除或转移性黑色素瘤患者，二是携带BRAFV600突变的Erdheim-Chester病患者。需注意，本品存在明确使用限制，不适用于野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗，临床使用前需严格检测患者BRAF突变状态。

维莫非尼适应症

1、不可切除或转移性黑色素瘤

维莫非尼适用于治疗经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的检测方法确诊BRAFV600E突变型的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

使用限制：本品不适用于野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗。

2、Erdheim-Chester病（ECD，脂质肉芽肿病）

维莫非尼适用于治疗携带BRAFV600突变的Erdheim-Chester病患者。

维莫非尼用法用量

1、推荐剂量

维莫非尼的推荐剂量为960毫克（4片240毫克片剂），口服，每12小时一次，可与食物同服或空腹服用。若发生漏服，可在下次服药前4小时内补服。

本品需持续治疗，直至患者疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

若服用本品后发生呕吐，无需额外补服，按计划继续服用下一剂即可。

片剂不可压碎或咀嚼，需整片吞服。

2、剂量调整

新发原发性皮肤恶性肿瘤

无需调整剂量。

其他不良反应

出现以下任何一种情况，需永久停用维莫非尼：

4级不良反应，首次出现（若临床评估适宜）或再次出现；

校正QT间期（QTc）延长至＞500毫秒，且较治疗前基线值升高＞60毫秒。

若出现美国国家癌症研究所常见不良反应评价标准（NCI-CTCAE）4.0版定义的无法耐受的2级及以上不良反应，需暂停维莫非尼治疗。

待不良反应恢复至0~1级后，按以下方案降低剂量重启治疗：

首次出现无法耐受的2级或3级不良反应：720毫克，每日两次；

再次出现无法耐受的2级或3级不良反应，或首次出现4级不良反应（若临床评估适宜）：480毫克，每日两次。

本品剂量不得降至480毫克每日两次以下。

3、合并强效CYP3A4诱导剂时的剂量调整

维莫非尼治疗期间，避免合并使用强效CYP3A4诱导剂。若无法避免合用，可根据患者耐受性将维莫非尼剂量增加240毫克（1片）。

在停用强效CYP3A4诱导剂两周后，恢复至合用该诱导剂前的维莫非尼剂量。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

维莫非尼不良反应

黑色素瘤：最常见不良反应（≥30%）为：关节痛、皮疹、脱发、疲劳、光敏感反应、恶心、瘙痒、皮肤乳头状瘤。

Erdheim-Chester病（ECD）：最常见不良反应（＞50%）为：关节痛、斑丘疹性皮疹、脱发、疲劳、心电图QT间期延长、皮肤乳头状瘤。

维莫非尼禁忌症

尚不明确。

维莫非尼注意事项

1、新发原发性恶性肿瘤

皮肤恶性肿瘤

在试验1中，接受维莫非尼治疗的患者，皮肤鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、黑色素瘤发生率高于对照组。维莫非尼组皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）和角化棘皮瘤发生率为24%，达卡巴嗪组＜1%。cuSCC首次出现的中位时间为7～8周；约33%发生cuSCC的患者会再次出现，复发间隔中位时间为6周。研究显示cuSCC相关危险因素包括：年龄≥65岁、既往皮肤癌病史、长期日光暴露。

在试验4（ECD患者）中，cuSCC和/或角化棘皮瘤发生率为40.9%（9/22），首次出现cuSCC的中位时间为12.1周。

在试验1（不可切除或转移性黑色素瘤）中，维莫非尼组新发原发性黑色素瘤发生率为2.1%（7/336），达卡巴嗪组无发生。

处理：治疗前进行皮肤科评估，治疗期间每2个月复查一次。可疑皮损应切除并行皮肤病理学检查。维莫非尼停药后建议继续监测皮肤6个月。

非皮肤鳞状细胞癌

接受维莫非尼治疗的患者可能发生头颈部非皮肤鳞状细胞癌（non‑cuSCC）。需密切监测新发非皮肤鳞癌的症状与体征。

其他恶性肿瘤

基于作用机制，维莫非尼可能促进RAS突变或活化相关的恶性肿瘤。应密切监测其他恶性肿瘤的症状与体征。

在ECD患者中已观察到髓系肿瘤病例，包括使用维莫非尼的患者。建议合并髓系肿瘤的ECD患者监测全血细胞计数。

2、BRAF野生型黑色素瘤中的肿瘤促进作用

体外实验显示，BRAF抑制剂可使BRAF野生型细胞出现MAPK通路反常激活、细胞增殖增加。启动维莫非尼治疗前，必须确认肿瘤存在BRAFV600E突变。

3、超敏反应

治疗期间及重启治疗时可能发生过敏性休克及其他严重超敏反应，包括全身性皮疹、红斑、低血压、伴嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物反应（DRESS综合征）。出现严重超敏反应的患者应永久停用维莫非尼。

4、皮肤反应

接受维莫非尼治疗可能发生严重皮肤反应，包括Stevens‑Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症。出现严重皮肤反应的患者应永久停用维莫非尼。

5、QT间期延长

在一项开放QT亚组研究中，观察到维莫非尼呈浓度依赖性QT间期延长。QT延长可能增加室性心律失常（包括尖端扭转型室速）风险。

以下患者禁止启动治疗：电解质异常无法纠正、QTc＞500ms、长QT综合征、使用已知可延长QT间期药物的患者。

监测：治疗前、治疗开始或因QT延长调整剂量后：

第15天检查ECG与电解质（钾、镁、钙）；

前3个月每月监测；

之后每3个月或按临床指征增加监测频率。

处理：

QTc＞500ms（3级）：暂停用药；

恢复至QTc≤500ms（≤2级）：减量重启；

纠正心脏危险因素后，QTc仍＞500ms且较基线增加＞60ms：永久停药。

6、肝毒性

维莫非尼可导致肝损伤，包括肝功能异常、凝血障碍或其他器官功能障碍。治疗前及治疗期间每月监测转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素，或按临床需要监测。出现实验室异常时，可减量、暂停或停药。

与伊匹木单抗联用

维莫非尼与伊匹木单抗联用的安全性与有效性尚未确立。在剂量探索试验中，大多数接受伊匹木单抗+维莫非尼的患者出现3级转氨酶与胆红素升高。

7、光敏感性

维莫非尼可引起轻至重度光敏感。建议患者避免日晒，穿着防护服，使用广谱UVA/UVB防晒霜及润唇膏（SPF≥30）。出现无法耐受的2级或更严重光敏感时，调整剂量。

8、眼部反应

维莫非尼可引起葡萄膜炎、视力模糊、畏光。试验1中，葡萄膜炎（包括虹膜炎）发生率为2.1%（7/336），达卡巴嗪组无发生。葡萄膜炎可能需要使用类固醇及散瞳滴眼液治疗，应监测相关症状与体征。

9、胚胎‑胎儿毒性

基于作用机制，维莫非尼可导致胎儿伤害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在治疗期间及末次给药后2周内采取有效避孕措施。

10、放射增敏与放射回忆反应

在维莫非尼治疗前、中、后接受放疗的患者中，已有放射增敏与放射回忆反应报告，部分严重，累及皮肤及内脏器官，有致死病例。与放疗同期或序贯使用时应严密监测。

11、肾功能衰竭

维莫非尼可引起肾功能衰竭，包括急性间质性肾炎、急性肾小管坏死。

试验1（转移性黑色素瘤）：

维莫非尼组26%出现1～2级肌酐升高（＞1～3倍ULN），1.2%出现3～4级升高。

达卡巴嗪组分别为5%和1.1%。

试验4（ECD患者）：

86%出现1/2级肌酐升高。

9.1%出现3级肌酐升高。

治疗前及治疗期间应定期检测血清肌酐。

12、掌腱膜挛缩症与足底筋膜纤维瘤病

使用维莫非尼已有掌腱膜挛缩症、足底筋膜纤维瘤病报告。多数为轻至中度，也有严重、致残的掌腱膜挛缩症报告。

维莫非尼特殊人群用药

1、妊娠期

基于作用机制，维莫非尼用于妊娠女性时可造成胎儿伤害。目前尚无足够的人类妊娠数据评估药物相关风险；但已有维莫非尼经胎盘转运至胎儿的报道。动物研究中未能达到足以充分评估其对妊娠女性潜在毒性的暴露水平。应告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

尚无维莫非尼是否存在于人乳、对母乳喂养婴儿的影响或对泌乳量影响的数据。由于存在对母乳喂养婴儿发生严重不良反应的潜在风险（包括恶性肿瘤、严重皮肤反应、QT延长、肝毒性、光敏感、眼部毒性等），建议女性在维莫非尼治疗期间及末次给药后2周内不要母乳喂养。

3、有生育潜力的女性和男性

基于作用机制，维莫非尼可造成胎儿伤害。建议有生育潜力的女性在治疗期间及末次给药后2周内采取高效避孕措施。

4、儿童用药

维莫非尼在儿童患者中的安全性与有效性尚未确立。已在6例15～17岁BRAFV600突变不可切除或转移性黑色素瘤青少年患者中开展研究，剂量高达960mg每日两次时未达到最大耐受剂量，未观察到新的安全性信号。稳态暴露量总体与成人相似。

5、老年用药

维莫非尼临床研究中65岁及以上受试者数量不足，无法确定其反应是否与年轻受试者不同。

6、肝功能损害

尚未开展正式临床研究评估肝功能损害对维莫非尼药代动力学的影响。基于群体药代动力学分析，轻至中度肝功能损害患者无需调整剂量。重度肝功能损害患者的适宜剂量尚未确立。

7、肾功能损害

尚未开展正式临床研究评估肾功能损害对维莫非尼药代动力学的影响。基于群体药代动力学分析，轻至中度肾功能损害患者无需调整剂量。重度肾功能损害患者的适宜剂量尚未确立。

维莫非尼药物相互作用

1、强效CYP3A4抑制剂或诱导剂对维莫非尼的影响

强效CYP3A4抑制剂

合用强效CYP3A4抑制剂会升高维莫非尼血浆浓度，可能增加毒性风险。应避免维莫非尼与强效CYP3A4抑制剂合用。

如无法避免，临床需要时可考虑降低维莫非尼剂量。

强效CYP3A4诱导剂

维莫非尼与利福平（强效CYP3A4诱导剂）合用会降低维莫非尼血浆浓度，可能导致疗效下降。

应避免维莫非尼与强效CYP3A4诱导剂合用（如苯妥英、卡马西平、利福平），尽可能替换为其他药物。

如无法避免合用，可在耐受范围内将维莫非尼剂量增加240mg（1片）。

2、维莫非尼对CYP1A2底物的影响

维莫非尼与替扎尼定（敏感CYP1A2底物）合用，可使替扎尼定全身暴露量增加4.7倍。

避免维莫非尼与主要经CYP1A2代谢且治疗窗窄的药物合用。

如无法避免，需严密监测毒性，并考虑降低合用的CYP1A2底物药物剂量。

3、与伊匹木单抗联用

多数同时接受伊匹木单抗与维莫非尼治疗的患者出现转氨酶及胆红素升高。

4、维莫非尼对P‑gp底物的影响

维莫非尼与地高辛（敏感P‑糖蛋白底物）合用，可使地高辛全身暴露量增加1.8倍。

避免与已知治疗指数窄的P‑gp底物合用。如必须使用，考虑降低这些治疗指数窄的P‑gp底物药物剂量。

维莫非尼药物过量

目前尚无维莫非尼药物过量的相关信息。

维莫非尼药代动力学

在BRAF突变阳性转移性黑色素瘤患者中，给予960mg、每日2次、间隔约12小时，连续给药15天后，对维莫非尼的药代动力学进行了测定。群体药代动力学分析汇总了458例患者的数据。在稳态下，维莫非尼在240mg～960mg剂量范围内呈线性药代动力学特征。

吸收

稳态时维莫非尼的平均生物利用度为64%（CV56%）。多次给药后，达血浆峰浓度的中位时间（Tmax）为3小时。

平均（±SD）峰浓度（Cmax）和0～12小时药时曲线下面积（AUC₀₋₁₂）分别为：

Cmax：62±17µg/mL。

AUC₀₋₁₂：601±170µg·h/mL。

群体药代动力学分析估算，每日2次给药方案的中位蓄积比为7.4，约在15～22天达到稳态。

临床试验中，维莫非尼可与或不与食物同服。食物影响研究显示：与空腹状态相比，高脂餐时单次给予维莫非尼可使：

AUC增加约5倍。

Cmax增加约2.5倍。

Tmax延迟约4小时。

由于维莫非尼存在浓度依赖性QTc间期延长，暴露量升高时可能发生QTc延长。

分布

维莫非尼与人白蛋白和α₁-酸性糖蛋白高度结合（结合率＞99%）。群体表观分布容积约为106L（患者间变异66%）。

代谢

口服给予960mg¹⁴C-维莫非尼后，48小时内血浆中：

维莫非尼原型占95%。

代谢产物占5%。

消除

口服960mg¹⁴C-维莫非尼后：

约94%放射性剂量经粪便回收。

约1%经尿液回收。

群体表观清除率约为31L/天（患者间变异32%）。维莫非尼的中位消除半衰期约为57小时（5%～95%范围：30～120小时）。