瑞派替尼(Ripretinib)的作用功效

瑞派替尼（Ripretinib、Qinlock）是由美国Deciphera公司研发的新型靶向药物，作为酪氨酸激酶“开关控制”抑制剂，其独特的双重作用机制可精准抑制KIT/PDGFRA原发及继发突变，为晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者提供新的治疗选择。核心适应症为治疗既往已接受过包括伊马替尼在内的3种或更多种激酶抑制剂治疗的晚期GIST成人患者，填补了该类患者后线治疗的空白。

瑞派替尼适应症

瑞派替尼适用于治疗既往已接受过包括伊马替尼在内的3种或更多种激酶抑制剂治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。

瑞派替尼用法用量

1、推荐剂量

瑞派替尼推荐剂量为150mg，口服，每日1次，可与或不与食物同服，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

指导患者整片吞服。

建议患者每日在同一时间服药。

若漏服时间未超过8小时，应尽快补服。

若服药后发生呕吐，无需补服，按原定时间服用下一剂即可。

2、不良反应的剂量调整

不良反应推荐减量方案：瑞派替尼100mg，口服，每日1次。无法耐受100mg每日1次的患者，永久停用瑞派替尼。

3、与中度CYP3A诱导剂合用的剂量调整

避免瑞派替尼与中度CYP3A诱导剂合用。

若无法避免合用，将150mg每日1次增至150mg每日2次，并监测疗效与耐受性。停用中度CYP3A诱导剂14天后，恢复至150mg每日1次。

合用期间（每日2次）漏服处理：

漏服＜4小时：尽快补服，下一剂按原定时间。

漏服＞4小时：跳过该剂，下一剂按原定时间。

瑞派替尼不良反应

最常见的不良反应（≥20%）包括脱发、疲劳、恶心、腹痛、便秘、肌痛、腹泻、食欲减退、掌足红斑异感和呕吐。

最常见的3级或4级实验室异常（≥4%）为脂肪酶升高和磷酸盐降低。

瑞派替尼禁忌症

尚不明确。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

瑞派替尼注意事项

1、手足红肿疼痛综合征（PPES）

在INVICTUS研究中，接受瑞派替尼治疗的85例患者中，21%发生1～2级手足红肿疼痛综合征（PPES）。PPES导致1.2%的患者停药，2.4%的患者暂停用药，1.2%的患者减量。根据严重程度暂停瑞派替尼，之后以原剂量或减量恢复用药。

2、新发原发性皮肤恶性肿瘤

在INVICTUS研究中，接受瑞派替尼治疗的85例患者中，4.7%发生皮肤鳞状细胞癌（cuSCC），中位发生时间为4.6个月。汇总安全性人群中，皮肤鳞状细胞癌和角化棘皮瘤发生率分别为7%和1.9%。在INVICTUS研究中，2.4%的患者发生黑色素瘤；汇总安全性人群中为0.9%。开始瑞派替尼治疗时及治疗期间应定期进行皮肤科评估。可疑皮肤病变予以切除并行皮肤病理学检查，瑞派替尼可继续原剂量使用。

3、高血压

在INVICTUS研究中，接受瑞派替尼治疗的85例患者中，14%发生1～3级高血压，其中3级高血压占7%。未控制的高血压患者不得启动瑞派替尼。开始治疗前应充分控制血压。治疗期间按临床指征监测血压，并酌情启动或调整降压治疗。根据严重程度暂停用药，之后以原剂量或减量恢复，或永久停药。

4、心功能不全

在INVICTUS研究中，接受瑞派替尼治疗的85例患者中，1.2%发生心力衰竭。汇总安全性人群中，心功能不全（包括心力衰竭、急性左心衰竭、舒张功能不全、心室肥厚）发生率为1.7%，其中3级不良反应占1.1%。在有基线及至少一次治疗后超声心动图的患者中，INVICTUS研究中1.3%发生3级射血分数降低；汇总安全性人群中为1.9%。心功能不全导致1.2%的患者停药。基线射血分数低于50%的患者尚未评估瑞派替尼的安全性。

开始治疗前及治疗期间按临床指征通过超声心动图或MUGA扫描评估射血分数。3级或4级左心室收缩功能不全患者永久停用瑞派替尼。

5、伤口愈合受损风险

使用抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路药物的患者可能出现伤口愈合受损并发症。因此，瑞派替尼有可能对伤口愈合产生不利影响。择期手术前至少暂停瑞派替尼1周。大手术后至少2周内不得给药，直至伤口充分愈合。伤口愈合并发症解决后恢复瑞派替尼的安全性尚未确立。

6、光敏感性

瑞派替尼可能引起光敏感反应。临床试验中接受瑞派替尼治疗的所有患者（n=621）中，光敏感反应发生率为0.6%。建议患者在瑞派替尼治疗期间及停药后至少1周内避免直接紫外线照射。

7、胚胎‑胎儿毒性

根据动物研究结果及其作用机制，瑞派替尼用于妊娠女性时可造成胎儿伤害。在器官形成期对妊娠大鼠和兔口服给予瑞派替尼，在暴露量约为150mg每日1次推荐剂量暴露量（AUC）一半时，出现主要累及心血管和骨骼系统的畸形、解剖学变异、胎仔体重下降及植入后丢失增加。

告知妊娠女性对胎儿的潜在风险。建议育龄女性在瑞派替尼治疗期间及末次给药后1周内采取有效避孕措施。建议女性伴侣为育龄期的男性患者在治疗期间及末次给药后1周内采取有效避孕措施。

瑞派替尼特殊人群用药

1、妊娠期用药

根据动物研究结果及其作用机制，孕妇使用瑞派替尼可造成胎儿伤害。尚无孕妇使用数据评估药物相关风险。在器官形成期对妊娠大鼠和兔给予瑞派替尼，在母体暴露量约等于人用推荐剂量150mg暴露量时，出现主要累及心血管和骨骼系统的畸形、解剖学变异、胎仔体重下降及植入后丢失增加。应告知孕妇对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期用药

尚无瑞派替尼或其代谢产物是否进入人乳、对母乳喂养婴儿或泌乳量影响的数据。由于母乳喂养婴儿可能发生严重不良反应，建议女性在瑞派替尼治疗期间及末次给药后1周内不要母乳喂养。

3、具有生育潜力的女性和男性

瑞派替尼可对胎儿造成伤害。

妊娠检测开始瑞派替尼治疗前，确认具有生育潜力女性的妊娠状态。

女性：建议治疗期间及末次给药后1周内采取有效避孕措施。

男性：建议女性伴侣具有生育潜力的男性患者，在治疗期间及末次给药后1周内采取有效避孕措施。

不孕

根据动物研究结果，瑞派替尼可能损害具有生育潜力男性的生育能力。

4、儿科使用

瑞派替尼在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

5、老年使用

INVICTUS研究中，接受瑞派替尼150mg每日1次的85例患者中，24%为65～74岁，9%为75岁及以上。临床研究未纳入足够数量的65岁及以上患者，以确定其反应是否与年轻患者不同。

6、肝功能不全

肝功能不全患者（Child‑PughA、B或C）不推荐调整剂量。

瑞派替尼药物过量

尚不明确。

瑞派替尼药代动力学

临床研究中对瑞派替尼及其同等活性代谢产物（DP-5439）的药代动力学特征进行了表征。在晚期恶性肿瘤患者中，瑞派替尼的24小时血药浓度-时间曲线下面积（AUC₀₋₂₄ₕ）在20～250mg剂量范围内（推荐剂量的0.13～1.67倍）呈剂量比例增加，但血药峰浓度（Cmax）呈非剂量比例增加；在50～250mg剂量范围内（推荐剂量的0.33～1.67倍），DP-5439的Cmax和AUC₀₋₂₄ₕ均呈非剂量比例增加。

QINLOCK与高脂餐（蛋白质、碳水化合物、脂肪分别提供150、250和500～600卡路里）同服与空腹服用相比，Cmax和AUC₀₋₂₄ₕ无临床意义上的差异。瑞派替尼和DP-5439的药代动力学参数汇总于表5。