替沃扎尼(Tivozanib)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

替沃扎尼(Tivozanib)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，要作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2和VEGFR-3。

替沃扎尼(Tivozanib)的适应症

替沃扎尼用于既往接受过两种或以上全身治疗的成人复发或难治性晚期肾细胞癌的治疗。

替沃扎尼(Tivozanib)的用法用量

1、治疗前筛查

开始治疗前必须控制好血压。

进行尿液分析以筛查蛋白尿。

检查甲状腺功能全套。

确认具有生育能力的女性的妊娠状态。

2、患者监测

开始治疗后2周监测血压，之后至少每月监测一次。

定期监测心衰的体征或症状。

密切监测有心脏缺血或血栓栓塞事件风险或病史（例如心肌梗死、卒中、动脉或静脉血栓栓塞事件）的患者是否出现不良心血管效应。

密切监测有出血事件风险或病史的患者是否出现出血。

定期监测蛋白尿（即尿液分析）。

定期监测甲状腺功能。

定期监测胃肠道穿孔或瘘管的症状。

3、其他一般注意事项

择期手术前应暂停治疗至少24天。大手术后至少2周内以及伤口未充分愈合前不得给药。

4、给药方法

口服给药，每日一次，随餐或空腹服用均可。用一杯水整粒吞服胶囊；请勿打开胶囊。

5、剂量

每次1.34毫克，每日一次，连续服药21天，随后停药7天（每个周期为28天）。继续治疗直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

6、漏服处理

如果漏服一剂，应在下一次预定服药时间正常服用。请勿在同一时间服用两剂。

7、毒性所致剂量调整

(1)、高血压

3级（尽管接受了最佳抗高血压治疗）：暂停治疗；当高血压改善至2级或以下时，以减低的剂量恢复用药。

4级：永久停药。

(2)、心力衰竭

3级：暂停治疗；当毒性改善至0-1级或基线水平时，根据毒性的严重程度和持续性，以减低的剂量恢复用药或停药。

4级：永久停药。

(3)、动脉血栓栓塞事件

任何级别：永久停药。

(4)、出血事件

3级或4级：永久停药。

(5)、蛋白尿

24小时尿蛋白≥2克：暂停治疗；当蛋白尿改善至≤2克/24小时时，以减低的剂量恢复用药。

肾病综合征：永久停药。

(6)、可逆性后部白质脑病综合征

任何级别：永久停药。

(7)、其他不良反应

持续或无法耐受的2级或3级；4级实验室检查异常：暂停治疗；当毒性改善至0-1级或基线水平时，以减低的剂量恢复用药。

4级：永久停药。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

8、特殊人群剂量调整

(1)、肝功能损害

中度肝功能损害（总胆红素浓度>1.5–3倍正常值上限且任意天冬氨酸氨基转移酶水平）：剂量降至0.89毫克，每日一次口服，连续服药21天，随后停药7天（每个周期为28天）。

轻度肝功能损害（总胆红素浓度≤正常值上限且天冬氨酸氨基转移酶>正常值上限，或总胆红素>1–1.5倍正常值上限且任意天冬氨酸氨基转移酶水平）：无需调整剂量。

(2)、肾功能损害

说明书未给出具体的剂量建议。

(3)、老年患者

说明书未给出具体的剂量建议。

替沃扎尼(Tivozanib)的禁忌症

尚未明确。

替沃扎尼(Tivozanib)的注意事项

1、心血管效应

已有报告心血管不良反应（即高血压、心力衰竭、心脏缺血事件）。

在开始替沃扎尼治疗前评估并充分控制血压，开始治疗后2周监测，之后至少每月监测一次。

如果出现高血压，酌情开始抗高血压治疗。如果出现心血管不良反应，可能需要暂时中断治疗、减少剂量或停药。

密切监测有心脏缺血事件（如心肌梗死或卒中）风险（包括有此类事件史）的患者在治疗期间是否出现心脏缺血事件。

2、高血压或高血压危象

替沃扎尼过量可导致严重高血压和高血压危象，可能致死。替沃扎尼过量没有特定的治疗方法或解毒剂。

如果怀疑过量，应暂停治疗并密切监测高血压、高血压危象及其他潜在不良反应。及时处理高血压的体征或症状，并根据临床指征提供其他支持性护理。

3、心力衰竭

已有严重或致死性心力衰竭的报告。在治疗开始前6个月内有症状性心力衰竭史的患者中的安全性尚未研究。

4、心脏缺血事件

已有严重或致死性心脏缺血事件的报告。在治疗开始前6个月内有心肌梗死或不稳定型心绞痛史的患者中的安全性尚未研究。

5、血栓栓塞事件

已有严重或致死性动脉和静脉血栓栓塞事件的报告。在治疗开始前6个月内有动脉血栓栓塞事件史的患者中的安全性尚未研究。

在使用该药治疗期间，密切监测有动脉或静脉血栓栓塞风险（包括有此类事件史）的患者。如果发生动脉血栓栓塞事件，永久停药。如果发生严重或危及生命的动脉或静脉血栓栓塞事件，永久停药。

6、出血事件

已有严重或致死性出血事件的报告。在治疗开始前6个月内有严重出血史的患者中的安全性尚未研究。

在使用该药治疗期间，密切监测有出血事件风险（包括有出血事件史）的患者。如果发生严重或危及生命的出血事件，永久停药。

7、蛋白尿

已报告蛋白尿，有时会导致急性肾损伤。急性肾损伤可能与蛋白尿同时发生，或在治疗过程中较晚发生。

在开始治疗前和治疗期间定期监测蛋白尿。根据蛋白尿的严重程度，可能需要暂时中断治疗、减少剂量或停药。如果出现肾病综合征，永久停药。

8、胃肠道穿孔和瘘管形成

已报告胃肠道穿孔，包括致死性病例。在治疗期间监测胃肠道穿孔或瘘管的症状。出现严重或危及生命的胃肠道穿孔的患者应永久停用替沃扎尼。

9、甲状腺功能障碍

已报告甲状腺功能障碍（甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症）。

在开始治疗前和治疗期间定期评估甲状腺功能。如果出现甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症，开始适当治疗以维持甲状腺功能正常状态。治疗前甲状腺功能检查必须正常。

10、伤口愈合并发症

VEGFR抑制剂可能损害伤口愈合。伤口愈合并发症解决后恢复替沃扎尼治疗的安全性尚未研究。

择期手术前至少24天停用替沃扎尼。大手术后，至少2周内且直至伤口充分愈合前，不得恢复替沃扎尼治疗。

11、可逆性后部白质脑病综合征

RPLS可能发生。

对于出现癫痫发作、头痛、视力障碍、意识混乱或精神功能改变的患者，应考虑RPLS的可能性。需要磁共振成像来确诊。出现RPLS的患者应永久停用替沃扎尼。

12、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能对胎儿造成伤害。

治疗期间避免妊娠。在开始替沃扎尼治疗前，应核实具有生育能力的女性的妊娠状态。具有生育能力的女性和此类女性的男性伴侣在治疗期间及末次给药后一个月内应使用有效的避孕方法。

13、对酒石黄的过敏反应

替沃扎尼含有酒石黄（FD&CYellowNo.5），可能在特定易感患者（尤其是对阿司匹林敏感者）中引起过敏反应，包括支气管哮喘。

替沃扎尼(Tivozanib)的特殊人群用药

1、妊娠期

替沃扎尼可能对胎儿造成伤害，治疗期间避免妊娠。开始治疗前应核实具有生育能力的女性的妊娠状态。

2、哺乳期

尚不清楚替沃扎尼是否会分布至人乳中，或该药对乳汁分泌或哺乳婴儿有何影响。患者在接受该药治疗期间及停药后1个月内不应哺乳。

3、具有生育能力的女性和男性

可能损害具有生育能力的女性和男性的生育能力。

4、儿童用药

安全性和有效性尚未确定。

5、老年用药

在老年患者与年轻成人之间，未观察到疗效存在临床重要差异。

6、肝功能损害

轻度肝功能损害（总胆红素≤正常值上限且天冬氨酸氨基转移酶>正常值上限，或总胆红素>1–1.5倍正常值上限且任意天冬氨酸氨基转移酶水平）未显著影响替沃扎尼的药代动力学；无需调整剂量。

中度肝功能损害（总胆红素浓度>1.5–3倍正常值上限且任意天冬氨酸氨基转移酶水平）相比肝功能正常的个体，替沃扎尼的AUC增加；替沃扎尼的剂量应降至0.89毫克，每日一次口服，连续服药21天，随后停药7天（每个周期为28天）。

在重度肝功能损害（总胆红素浓度>3–10倍正常值上限且任意天冬氨酸氨基转移酶水平）患者中尚未进行药代动力学研究。

7、肾功能损害

轻度至重度肾功能损害（肌酐清除率为15–89mL/分钟）似乎未显著影响替沃扎尼的药代动力学；无需调整剂量。

在终末期肾病患者中尚未进行药代动力学研究。

替沃扎尼(Tivozanib)的不良反应

1、最常见（≥20%）的不良反应

疲乏、高血压、腹泻、食欲减退、恶心、发声困难、甲状腺功能减退症、咳嗽、口腔炎。

2、最常见的3级或4级实验室检查异常（≥5%）

血钠降低、脂肪酶升高、血磷降低。

替沃扎尼(Tivozanib)的药物相互作用

1、受肝微粒体酶影响或影响肝微粒体酶的药物

强CYP3A诱导剂：可能导致替沃扎尼血浆浓度降低和抗肿瘤活性减弱。避免联合使用。

2、特定药物

(1)、酮康唑：对替沃扎尼药代动力学无临床显著影响。

(2)、利福平：替沃扎尼的AUC降低52%。避免联合使用。

替沃扎尼(Tivozanib)的作用机制

抑制VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3的磷酸化，并抑制其他激酶如c-kit和PDGFRβ。

在携带肿瘤异种移植物的小鼠和大鼠中，抑制血管生成、血管通透性和多种肿瘤细胞类型（包括人肾细胞癌）的肿瘤生长。

替沃扎尼(Tivozanib)的药代动力学

1、吸收

生物利用度

在每日一次0.89–1.78毫克的剂量范围内，替沃扎尼的血浆峰浓度和全身暴露量与剂量成比例。

约在14天内达到稳态；达到血浆峰浓度的中位时间为10小时（范围：3–24小时）。

食物

与高脂餐同服后，替沃扎尼的血浆峰浓度或全身暴露量未见临床显著差异。

2、分布

尚不清楚替沃扎尼是否分布至乳汁中。

血浆蛋白结合率：≥99%与血浆蛋白结合；结合作用不依赖于替沃扎尼浓度。

3、代谢

主要经CYP3A4代谢。

4、消除途径

主要经粪便（79%；其中26%为原形药）和尿液（12%）排泄，半衰期111小时。

替沃扎尼(Tivozanib)储存

20°C–25°C（允许在15°C–30°C之间波动）。

温馨提示

1、告知患者替沃扎尼治疗期间可能发生高血压或高血压危象。建议患者定期监测血压，并在血压升高时联系其医疗保健提供者。建议患者如果出现高血压的体征或症状，立即联系其医疗保健提供者。

2、建议患者如果出现心力衰竭症状，立即联系其医疗保健提供者。

3、告知患者替沃扎尼治疗期间可能发生动脉血栓栓塞事件（包括致死性结局）。建议患者如果新发胸部不适、突发虚弱或其他提示血栓性事件的情况，立即联系其医疗保健提供者。

4、建议患者如果出现呼吸困难或局部肢体水肿的症状，立即联系其医疗保健提供者。

5、建议患者如果出现呼吸困难或局部肢体水肿的症状，立即联系其医疗保健提供者。