FDA批准恩曲替尼(Entrectinib)用于ROS1阳性、转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤患者

2019年8月15日，罗氏集团成员Genentech公司今天宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准恩曲替尼(Entrectinib)用于治疗ROS1阳性、转移性非小细胞肺癌成人患者。

FDA还授予恩曲替尼(Entrectinib)加速批准，用于治疗12岁及以上的成人和儿科实体瘤患者，这些患者存在神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合、无已知获得性耐药突变、肿瘤为转移性或手术切除可能导致严重并发症、且在接受其他治疗后疾病进展或无满意替代治疗。

这些批准基于关键性II期STARTRK-2研究、I期STARTRK-1研究和I期ALKA-372-001试验的汇总分析结果，以及I/II期STARTRK-NG研究的数据。在汇总分析中，恩曲替尼(Entrectinib)在多种实体瘤类型中进行了研究，包括乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、妇科肿瘤、神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲状腺癌。

在ROS1阳性转移性非小细胞肺癌患者中，恩曲替尼(Entrectinib)使78%的患者肿瘤缩小（总缓解率；N=51），缓解持续时间范围为1.8至36.8个月以上（51例患者中有40例可评估）。恩曲替尼(Entrectinib)还使超过一半的NTRK基因融合阳性、局部晚期或转移性实体瘤患者的肿瘤缩小（总缓解率=57%；N=54），并且在10种肿瘤类型中均观察到客观缓解（缓解持续时间范围为2.8至26.0个月以上；54例患者中有31例可评估）。在基线时有中枢神经系统转移的患者中也观察到了对恩曲替尼(Entrectinib)的客观缓解。

“恩曲替尼(Entrectinib)获得FDA批准用于两种罕见癌症，对患者来说是一个重要的进展。它将靶向药物与基因组检测相结合，为等待治疗的患者带来了这种新的治疗选择。”Genentech首席医学官兼全球产品开发负责人SandraHorning医学博士表示，“恩曲替尼(Entrectinib)是首个获得FDA批准的、选择性靶向ROS1和NTRK融合的治疗药物，并且重要的是，它还在这些已扩散到脑部的罕见癌症类型中显示出疗效。”

“像ROS1这样可干预的生物标志物的识别，为肺癌的治疗带来了重大进展。这次批准为患有这种罕见类型疾病的患者带来了新的希望。”ROS1阳性肺癌患者和照护者组织TheROS1ders的联合创始人JanetFreeman-Daily表示。“高达40%的ROS1阳性非小细胞肺癌患者的肿瘤已扩散到脑部，因此现在这些患者有了新的治疗选择。”

恩曲替尼(Entrectinib)的不良反应

恩曲替尼(Entrectinib)最常见的不良反应（≥20%）包括：疲劳、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、神经系统疾病（感觉异常）、呼吸困难、肌痛、认知障碍、体重增加、咳嗽、呕吐、发热、关节痛和视觉障碍。

FDA的加速审批程序允许对针对严重或危及生命的疾病、满足未满足医疗需求的药物进行有条件批准。恩曲替尼(Entrectinib)在NTRK基因融合阳性实体瘤适应症上的加速批准是基于肿瘤缓解率和缓解持久性，其持续批准可能取决于在确证性试验中对临床获益的验证和描述。

对非小细胞肺癌中的ROS1以及所有实体瘤中的NTRK基因融合进行生物标志物检测，是识别符合恩曲替尼(Entrectinib)治疗条件的患者的唯一方法。Genentech正在利用其在开发个性化药物和先进诊断方面的专业知识，与FoundationMedicine合作，帮助识别具有ROS1和NTRK基因融合的患者。FoundationMedicine将向FDA提交Foundation®OneCDx作为恩曲替尼(Entrectinib)的伴随诊断试剂以供批准。目前尚无可用的FDA批准的恩曲替尼(Entrectinib)伴随诊断试剂。

恩曲替尼(Entrectinib)的汇总分析

本次批准基于一项汇总分析，该分析纳入了来自II期STARTRK-2、I期STARTRK-1和I期ALKA-372-001试验的51例ROS1阳性非小细胞肺癌患者以及54例局部晚期或转移性NTRK基因融合阳性实体瘤患者（10种肿瘤类型，>19种组织病理学亚型）的数据。此次批准还基于在儿科患者中进行的I/II期STARTRK-NG研究的数据。这些研究入组了来自15个国家、超过150个临床试验中心的患者。安全性评估来自对这四项试验中355例患者的汇总分析。

关于肺癌

根据美国癌症协会的数据，预计2019年将有超过22.8万美国人被诊断出肺癌，非小细胞肺癌占所有肺癌的84%。据估计，美国约60%的肺癌诊断是在疾病处于晚期时作出的。虽然任何非小细胞肺癌患者中都可能发现ROS1基因融合，但年轻的不吸烟者中ROS1阳性非小细胞肺癌的发病率最高。NTRK基因融合已在广泛的实体瘤类型中被发现，在某些肿瘤类型（包括非小细胞肺癌）中发生率较高。

关于NTRK基因融合阳性癌症

神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合阳性癌症发生在NTRK1/2/3基因与其他基因融合时，导致TRK蛋白（TRKA/TRKB/TRKC）发生改变，从而激活参与某些类型癌症增殖的信号通路。NTRK基因融合存在于肿瘤中，与其原发部位无关。这些融合已在广泛的实体瘤类型中被发现，包括乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、妇科肿瘤、神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲状腺癌。

关于恩曲替尼(Entrectinib)

恩曲替尼(Entrectinib)（是一种口服药物，用于治疗ROS1阳性、转移性非小细胞肺癌成人患者，以及用于治疗12岁及以上的成人和儿科实体瘤患者，这些患者存在NTRK基因融合、无已知获得性耐药突变、肿瘤为转移性或手术切除可能导致严重并发症、且在接受其他治疗后疾病进展或无满意替代治疗。它是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，旨在抑制TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，这些蛋白的激活融合驱动某些类型癌症的增殖。恩曲替尼(Entrectinib)可以阻断ROS1和NTRK激酶活性，并可能导致带有ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。

适应症

恩曲替尼(Entrectinib)是一种处方药，用于治疗：

非小细胞肺癌已扩散到身体其他部位且由异常ROS1基因引起的成人患者。

12岁及以上的成人和儿童实体瘤患者，这些患者同时满足以下条件：

由某些异常NTRK基因引起。

肿瘤已扩散，或者手术切除肿瘤可能导致严重并发症。

没有满意的替代治疗选择，或者肿瘤在其他治疗后生长或扩散。

尚不清楚恩曲替尼(Entrectinib)对12岁以下儿童是否安全有效。

恩曲替尼(Entrectinib)在NTRK基因融合阳性实体瘤中的批准是通过FDA的加速审评程序，基于治疗后肿瘤缩小或消失的患者百分比以及缓解持续时间。目前正在进行研究以确认恩曲替尼(Entrectinib)在此用途中的获益。

重要安全信息

恩曲替尼(Entrectinib)可能引起严重的副作用，包括：

充血性心力衰竭：恩曲替尼(Entrectinib)可能导致充血性心力衰竭或使患者已有的充血性心力衰竭恶化。如果患者出现以下任何充血性心力衰竭的体征和症状，应立即告知其医疗保健提供者：持续性咳嗽或喘息、躺下时呼吸困难、体重突然增加、进行性呼吸急促、疲倦、虚弱或疲劳、脚踝、脚或腿部肿胀。

中枢神经系统影响：恩曲替尼(Entrectinib)可能导致头晕、情绪改变，或可能影响患者的思维，引起意识混乱、幻觉以及注意力、记忆力、睡眠障碍。如果患者出现任何这些症状，应立即告知其医疗保健提供者。

骨折：恩曲替尼(Entrectinib)可能增加骨折风险。骨折可能在跌倒或其他损伤的情况下发生，也可能在没有明显诱因的情况下发生。如果患者出现疼痛、运动改变或骨骼异常，应告知其医疗保健提供者。

肝脏问题（肝毒性）：医疗保健提供者将在恩曲替尼(Entrectinib)治疗期间通过血液检测检查患者的肝功能。如果患者出现肝脏问题的症状，包括食欲不振、恶心或呕吐、或右上腹部疼痛，应立即告知其医疗保健提供者。如果患者在使用恩曲替尼(Entrectinib)期间出现肝脏问题，医疗保健提供者可能暂时停止治疗、减少剂量或永久停用恩曲替尼(Entrectinib)。

血液中尿酸水平升高（高尿酸血症）：恩曲替尼(Entrectinib)可能导致血液中尿酸过多。医疗保健提供者可能在患者使用恩曲替尼(Entrectinib)治疗前后进行血液检测，以检查血尿酸水平。如果患者血尿酸水平高，医疗保健提供者可能会开具药物治疗。

心脏电活动改变（QT间期延长）：QT间期延长可导致可能危及生命的心律不齐。医疗保健提供者将在恩曲替尼(Entrectinib)治疗前后进行检测，以检查心脏电活动和体内电解质。如果患者在服用恩曲替尼(Entrectinib)期间感到昏厥、头晕、眩晕或感觉心脏跳动不规律或过快，应立即告知其医疗保健提供者。这些可能是与QT间期延长相关的症状。

视力问题：恩曲替尼(Entrectinib)可能导致视力问题。如果患者在恩曲替尼(Entrectinib)治疗期间出现严重的视力问题，医疗保健提供者可能会停用恩曲替尼(Entrectinib)并转诊至眼科专家。如果患者出现任何视力丧失或任何视力改变，包括复视、视力模糊、新出现或增多的飞蚊症、看到闪光、眼睛怕光，应立即告知其医疗保健提供者。

在服用恩曲替尼(Entrectinib)之前，患者应告知其医疗保健提供者所有医疗状况，包括：

是否有肝脏或肾脏问题。

是否有任何心脏问题，包括一种称为长QT综合征的疾病。

是否有神经系统问题。

是否曾经或现在有眼睛或视力问题。

是否怀孕或计划怀孕。恩曲替尼(Entrectinib)可能伤害未出生的婴儿。如果患者在恩曲替尼(Entrectinib)治疗期间怀孕或认为自己可能怀孕，应立即告知其医疗保健提供者。

如果患者有可能怀孕，其医疗保健提供者将在开始恩曲替尼(Entrectinib)治疗前进行妊娠测试。

有生育能力的女性应在恩曲替尼(Entrectinib)治疗期间以及最后一次给药后至少5周内采取有效的避孕措施。

有女性伴侣且伴侣有生育能力的男性应在恩曲替尼(Entrectinib)治疗期间以及最后一次给药后3个月内采取有效的避孕措施。

是否正在哺乳或计划哺乳。尚不清楚恩曲替尼(Entrectinib)是否会进入母乳。在恩曲替尼(Entrectinib)治疗期间以及最后一次给药后7天内不要哺乳。患者应与其医疗保健提供者讨论在此期间喂养婴儿的最佳方式。

患者应告知其医疗保健提供者所有正在服用的药物，包括处方药和非处方药、维生素或草药补充剂。某些其他药物可能影响恩曲替尼(Entrectinib)的作用方式，导致副作用。患者应了解自己正在服用的药物。患者应保留一份药物清单，在获得新药时向医疗保健提供者和药剂师出示。