FDA批准莫洛替尼(Momelotinib)用于伴有贫血的骨髓纤维化患者

2023年9月15日，GSK公司今日宣布，美国食品药品管理局（FDA）已批准莫洛替尼(Momelotinib)用于治疗伴有贫血的成人中危或高危骨髓纤维化患者，包括原发性骨髓纤维化或继发性骨髓纤维化（真性红细胞增多症后和原发性血小板增多症后）。

莫洛替尼(Momelotinib)是一种每日一次口服的JAK1/JAK2和激活素A受体1型抑制剂。迄今为止，它是唯一获批用于新诊断和既往接受过治疗的伴有贫血的骨髓纤维化患者的药物，能够针对该疾病的主要表现，即贫血、全身性症状和脾肿大。

GSK肿瘤学全球产品战略高级副总裁NinaMojas表示：“绝大多数骨髓纤维化患者最终会出现贫血，导致他们停止治疗并需要输血。鉴于这一高度未满足的需求，我们很自豪能够将莫洛替尼(Momelotinib)纳入我们的肿瘤学产品组合，并解决该领域的一个重大医疗需求。我们期待帮助改善这种难治性血癌的治疗结局。”

骨髓纤维化是一种血癌，影响美国约25,000名患者。骨髓纤维化可导致血细胞计数严重降低，包括贫血和血小板减少症；全身性症状，如疲劳、盗汗和骨痛；以及脾肿大。约40%的患者在诊断时患有中度至重度贫血，据估计几乎所有患者在病程中都会出现贫血。医生治疗伴有贫血的骨髓纤维化患者的选择有限。这些患者常需要输血，并且超过30%的患者会因贫血而中止治疗。依赖输血的患者预后差，生存期缩短。

AtriumHealthLevine癌症中心及AtriumHealthWakeForestBaptist综合癌症中心总裁兼执行主任、医学博士、美国内科医师学会院士RubenA.Mesa表示：“有了莫洛替尼，我们有可能为伴有贫血的骨髓纤维化患者建立新的标准治疗。针对骨髓纤维化的主要表现，包括贫血、全身性症状和脾肿大，将为这些在解决这些疾病表现方面选择有限的患者带来治疗方案的重大改变。”

FDA对莫洛替尼的批准得到了关键性MOMENTUM研究以及SIMPLIFY-1III期试验中伴有贫血的成人患者亚组的数据支持。MOMENTUM研究旨在评估莫洛替尼与达那唑相比，在治疗和减轻贫血、有症状、曾接受过JAK抑制剂治疗的人群中骨髓纤维化主要表现的安全性和有效性。

MOMENTUM试验达到了其所有主要和关键次要终点，表明与达那唑相比，莫洛替尼治疗的患者在全身性症状、脾脏反应和输血独立性方面具有统计学显著性的改善。²SIMPLIFY-1研究旨在评估莫洛替尼与芦可替尼在既往未接受过JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化患者中的疗效和安全性。¹SIMPLIFY-1的安全性和有效性结果基于伴有贫血的患者亚组。

在这些临床试验中，最常见的不良反应是血小板减少症、出血、细菌感染、疲劳、头晕、腹泻和恶心。

MPN（骨髓增殖性肿瘤）研究基金会首席执行官KapilaViges表示：“我们非常高兴看到莫洛替尼进入临床，为患者及其医生提供了另一种帮助管理骨髓纤维化的选择。任何一种朝着解开这种复杂慢性血癌之谜迈出一步的新疗法，都代表着该领域的巨大进步。”

关于骨髓纤维化

骨髓纤维化是一种罕见的血癌，由JAK-信号转导及转录激活蛋白信号传导失调引起，其特征为全身性症状、脾肿大和进行性贫血。骨髓纤维化影响美国约25,000名患者。

关于关键性MOMENTUM临床试验

MOMENTUM是一项III期、全球、多中心、随机、双盲研究，在有症状、贫血且既往接受过已获批JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化患者中，比较莫洛替尼与达那唑的疗效。该试验旨在评估莫洛替尼治疗和减轻该疾病关键特征（症状、输血（因贫血所致）和脾肿大）的安全性和有效性。为期24周治疗期的结果在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，并随后发表于《柳叶刀》。

关于SIMPLIFY-1临床试验

SIMPLIFY-1是一项多中心、随机、双盲、III期研究，比较了莫洛替尼与芦可替尼在既往未接受过JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化患者中的安全性和有效性。SIMPLIFY-1的安全性和有效性结果基于基线时伴有贫血（血红蛋白<10g/dL）的患者亚组。莫洛替尼在SIMPLIFY-1中治疗骨髓纤维化患者的疗效基于脾脏体积反应（缩小35%或以上）。

关于莫洛替尼(Momelotinib)

莫洛替尼(Momelotinib)具有差异化的作用机制，能够抑制三条关键信号通路：Janus激酶（JAK）1、JAK2和激活素A受体1型（ACVR1）。抑制JAK1和JAK2可改善全身性症状和脾肿大。此外，抑制ACVR1可导致循环中铁调素减少，铁调素在骨髓纤维化中升高并导致贫血。

适应症

莫洛替尼(Momelotinib)适用于治疗伴有贫血的成人中危或高危骨髓纤维化（MF），包括原发性MF或继发性MF〔真性红细胞增多症（PV）后和原发性血小板增多症（ET）后〕。

重要安全信息

感染风险

在接受莫洛替尼(Momelotinib)治疗的患者中，有13%发生了严重（包括致死性）感染（例如细菌和病毒感染，包括COVID-19）。任何级别的感染发生率为38%。应推迟启动治疗，直至活动性感染消退。监测患者有无感染体征和症状，并立即启动适当治疗。

乙型肝炎再激活

在接受Janus激酶（JAK）抑制剂（包括莫洛替尼(Momelotinib)）治疗的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者中，已报告乙型肝炎病毒载量（HBV-DNA滴度）升高，伴或不伴丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）升高。莫洛替尼(Momelotinib)对慢性HBV感染患者病毒复制的影响尚不清楚。在HBV感染患者中，在开始使用莫洛替尼(Momelotinib)前检查乙型肝炎血清学。如果HBsAg和/或抗-HBc抗体呈阳性，请考虑咨询肝病专家，以监测再激活或预防性乙型肝炎治疗。接受莫洛替尼(Momelotinib)治疗的慢性HBV感染患者应根据临床HBV指南对其慢性HBV感染进行治疗和监测。

血小板减少症和中性粒细胞减少症

在接受莫洛替尼(Momelotinib)治疗的患者中，观察到新发或加重的血小板减少症（血小板计数低于50×10⁹/L），发生率为20%。8%的患者基线血小板计数低于50×10⁹/L。

在接受莫洛替尼(Momelotinib)治疗的患者中，观察到重度中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数低于0.5×10⁹/L），发生率为2%。

在开始治疗前以及治疗期间根据临床需要定期评估全血细胞计数（包括血小板和中性粒细胞计数）。针对血小板减少症或中性粒细胞减少症，应中断给药或降低剂量。

肝毒性

在临床试验中接受至少一剂莫洛替尼(Momelotinib)的993名骨髓纤维化患者中，有2名出现了可逆的药物性肝损伤。总体而言，接受莫洛替尼(Momelotinib)治疗的患者中，新发或加重的ALT和AST升高（所有级别）的发生率分别为23%和24%；3级和4级转氨酶升高的发生率分别为1%和0.5%。

接受莫洛替尼(Momelotinib)治疗的患者中，新发或加重的总胆红素升高的发生率为16%。所有总胆红素升高均为1-2级。任何级别转氨酶升高的中位发生时间为2个月，75%的病例发生在4个月内。

对于出现未受控制的急性和慢性肝病的患者，应推迟启动治疗，直至对明显原因进行调查并根据临床需要进行处理。开始使用莫洛替尼(Momelotinib)时，请参考肝功能损害患者的剂量。

在基线时、治疗期间的前6个月内每月一次，然后根据临床需要定期监测肝功能。如果怀疑与治疗相关的ALT、AST或胆红素升高，应根据处方信息中的表1调整莫洛替尼(Momelotinib)剂量。

主要不良心血管事件（MACE）

在类风湿关节炎（莫洛替尼(Momelotinib)未获批准的适应症）患者中，与使用肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂的患者相比，另一种JAK抑制剂增加了MACE（包括心血管死亡、心肌梗死和中风）的风险。

在启动或继续莫洛替尼(Momelotinib)治疗之前，尤其是对于当前或既往吸烟者以及有其他心血管危险因素的患者，应个体化评估获益和风险。告知接受莫洛替尼(Momelotinib)治疗的患者严重心血管事件的症状以及在发生时应采取的步骤。

血栓形成

在类风湿关节炎（莫洛替尼(Momelotinib)未获批准的适应症）患者中，与使用TNF阻滞剂的患者相比，另一种JAK抑制剂增加了血栓形成（包括深静脉血栓、肺栓塞和动脉血栓）的风险。评估有血栓形成症状的患者并给予适当治疗。

恶性肿瘤

在类风湿关节炎（莫洛替尼(Momelotinib)未获批准的适应症）患者中，与使用TNF阻滞剂的患者相比，另一种JAK抑制剂增加了淋巴瘤和其他恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）的风险。当前或既往吸烟者的风险增加。

在启动或继续莫洛替尼(Momelotinib)治疗之前，尤其是对于已知患有恶性肿瘤（成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌除外）的患者、发生恶性肿瘤的患者以及当前或既往吸烟者，应个体化评估获益和风险。

不良反应

最常见的不良反应（任一研究中≥20%）为：血小板减少症、出血、细菌感染、疲劳、头晕、腹泻和恶心。

药物相互作用

有机阴离子转运多肽（OATP）1B1/B3抑制剂

莫莫替尼是OATP1B1/B3的底物。与OATP1B1/B3抑制剂同时使用会增加莫莫替尼的最大浓度（Cmax）和浓度-时间曲线下面积（AUC），这可能增加莫洛替尼(Momelotinib)不良反应的风险。监测同时接受OATP1B1/B3抑制剂的患者的不良反应，并考虑调整莫洛替尼(Momelotinib)剂量。

乳腺癌耐药蛋白（BCRP）底物

莫莫替尼是一种BCRP抑制剂。莫洛替尼(Momelotinib)可能增加BCRP底物的暴露量，这可能增加BCRP底物不良反应的风险。当与莫洛替尼(Momelotinib)同时给药时，瑞舒伐他汀（BCRP底物）的起始剂量为5mg，且每日一次剂量不应增加至超过10mg。可能还需要调整其他BCRP底物的剂量。请遵循其他BCRP底物已获批的产品信息建议。

特殊人群用药

妊娠

孕妇使用的现有数据不充分。只有当对母亲的预期获益大于对胎儿的潜在风险时，才应在妊娠期间使用莫洛替尼(Momelotinib)。

哺乳

尚不清楚莫洛替尼(Momelotinib)是否分泌至人乳中。由于可能对母乳喂养的儿童造成严重不良反应，患者在莫洛替尼(Momelotinib)治疗期间以及末次给药后至少1周内不应哺乳。

有生育能力的女性和男性

建议未怀孕的有生育能力的女性在治疗期间以及末次给药后至少1周内使用高效避孕措施。

肝功能损害

重度肝功能损害（Child-PughC）患者中莫莫替尼暴露量增加。重度肝功能损害（Child-PughC）患者中莫洛替尼(Momelotinib)的推荐起始剂量为150mg口服每日一次。轻度肝功能损害（Child-PughA）或中度肝功能损害（Child-PughB）患者不建议调整剂量。

请参阅莫洛替尼(Momelotinib)的完整处方信息，包括患者信息。