维莫非尼(Vemurafenib)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

维莫非尼(Vemurafenib)于2011年8月率先获得美国FDA批准，用于治疗BRAFV600E突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。

维莫非尼(Vemurafenib)的适应症

黑色素瘤

维莫非尼治疗伴有BRAFV600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤（FDA已授予该适应症孤儿药资格）。

需要在开始治疗前通过FDA批准的体外诊断检测（例如cobas4800BRAFV600突变检测）确认存在BRAFV600E突变。

Erdheim-Chester病（ECD）

治疗伴有BRAFV600突变的Erdheim-Chester病（FDA已授予该适应症孤儿药资格）。

在危及生命的Erdheim-Chester病（例如中枢神经系统或心脏受累）患者的一线治疗中，可使用BRAF或MEK抑制剂。Erdheim-Chester病最常见的二线全身治疗或挽救性治疗包括BRAF或MEK抑制剂。

维莫非尼(Vemurafenib)的用法用量

1、治疗前筛查

必须在开始治疗前确认存在BRAFV600E突变。

在开始治疗前获取心电图和血清电解质（即钾、镁、钙）浓度。

在开始治疗前评估肝酶和胆红素浓度。

在基线时评估血肌酐浓度。

在开始治疗前进行皮肤科评估。

2、患者监测

治疗期间每2个月进行一次皮肤科评估。可考虑在停用维莫非尼后继续监测6个月。密切监测新的非皮肤鳞状细胞癌或其他原发性恶性肿瘤发展的体征和症状。

治疗期间定期评估血肌酐浓度。

密切监测同时或序贯接受维莫非尼和放疗的患者出现放射致敏或放射性回忆反应的体征和症状。

监测合并髓系恶性肿瘤的Erdheim-Chester病患者的全血细胞计数。

监测葡萄膜炎的体征和症状。

在开始治疗或为纠正QT间期延长而调整剂量后15天、治疗前3个月每月一次、此后每3个月一次或根据临床指征更频繁地监测心电图和血清电解质（即钾、镁、钙）。

治疗期间每月监测肝酶和胆红素。

3、其他一般注意事项

建议患者避免日晒。

4、给药方法

每日两次口服，不受进餐影响。

请勿压碎或咀嚼药片。

5、剂量

960mg每日两次。继续治疗直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

如果无法避免与强效CYP3A4诱导剂合用，则增加维莫非尼剂量。

如果无法避免与强效CYP3A4抑制剂合用，且临床需要，可考虑减少维莫非尼剂量。

6、漏服或呕吐后处理

如果漏服一剂，可在下次服药前4小时内补服，请勿在同一时间服用两剂。

如果服药后发生呕吐，请勿补服。在常规预定时间服用下一剂。

7、针对一般毒性的剂量调整

如果出现不可耐受的2级或3级毒性，应暂时中断维莫非尼治疗。当毒性缓解或改善至1级或更低时，以减低的剂量（720mg每日两次）恢复治疗。

如果在720mg每日两次的剂量下毒性复发，再次暂时中断治疗直至毒性缓解至1级或更低，然后以减低的剂量（480mg每日两次）恢复治疗。

如果出现4级毒性，应永久停药或暂时中断治疗直至毒性缓解至1级或更低，如临床适用，以减低的剂量（480mg每日两次）恢复治疗。

如果在减低的剂量（480mg每日两次）下毒性复发，应永久停用维莫非尼。不推荐使用低于480mg每日两次的剂量。

8、针对QT间期延长的剂量调整

如果校正后QT间期>500毫秒，应暂时中断维莫非尼治疗。

当校正后QT间期恢复至≤500毫秒时，以减低的剂量恢复治疗。

如果尽管纠正了电解质异常并控制了其他风险因素（例如充血性心力衰竭、缓慢性心律失常），校正后QT间期仍>500毫秒且较基线增加>60毫秒，应永久停用维莫非尼。

9、针对出现新的原发性皮肤恶性肿瘤的剂量调整

无需调整剂量。

10、特殊人群

肝功能损害

轻度或中度肝功能损害：无需调整初始剂量。

肾功能损害

轻度或中度肾功能损害：无需调整初始剂量。

老年患者

目前尚无具体的剂量调整建议。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

维莫非尼(Vemurafenib)的禁忌症

尚未明确。

维莫非尼(Vemurafenib)的注意事项

1、过敏反应

超敏反应

曾有在治疗期间及重新开始治疗时发生严重超敏反应（例如过敏反应、全身性皮疹、红斑、低血压、伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应）的报道。对于发生严重超敏反应的患者，应永久停用维莫非尼。

光敏反应

存在光敏反应风险，对于发生不可耐受的2级或更严重反应的患者，应减少维莫非尼剂量。

2、新发原发性恶性肿瘤

有皮肤鳞状细胞癌、角化棘皮瘤和黑色素瘤的报道。

有头颈部（例如口咽部）非皮肤鳞状细胞癌的报道。上市后经验中也有伴有NRAS突变的既往慢性粒单核细胞白血病进展的报道。

在基线时和治疗期间每2个月进行一次皮肤科评估。可考虑在停用维莫非尼后继续监测6个月。启动适当的治疗并切除可疑的皮肤病变进行病理学评估。密切监测新的非皮肤鳞状细胞癌或其他原发性恶性肿瘤发展的体征和症状。

在接受维莫非尼治疗的Erdheim-Chester病患者中，有髓系肿瘤的报道。监测合并髓系恶性肿瘤的Erdheim-Chester病患者的全血细胞计数。

在BRAF野生型黑色素瘤中的肿瘤促进作用

体外实验观察到，将BRAF抑制剂暴露于野生型BRAF细胞，会矛盾性地激活丝裂原活化蛋白激酶信号传导并增加细胞增殖。在开始治疗前确认存在BRAFV600E突变。

3、皮肤学效应

有严重皮肤反应（例如史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症）的报道。对于发生严重皮肤反应的患者，应永久停用维莫非尼。

4、QT间期延长

有QT间期延长的报道。

请勿用于先天性长QT综合征患者、对纠正措施无反应的电解质紊乱患者或校正后QT间期>500毫秒的患者。

避免与已知会延长QT间期的药物（例如Ia类和III类抗心律失常药）合用。

在基线时或为纠正QT间期延长而调整剂量后获取心电图和血清电解质；在开始维莫非尼治疗后15天、此后前3个月每月一次、之后每3个月一次或根据临床指征更频繁地进行监测。

如果出现QT间期延长，可能需要中断或停用维莫非尼。

5、肝脏效应

可能发生肝损伤，导致功能性肝功能损害，包括凝血功能障碍或其他器官功能障碍。有0.9-2.9%的患者报告出现3级或4级严重程度的ALT、AST、胆红素和碱性磷酸酶浓度升高。

在基线时以及此后每月监测血清氨基转移酶、胆红素和碱性磷酸酶浓度。

如果出现实验室检查异常，应减少剂量、暂时中断或停止维莫非尼治疗。

6、眼部效应

有葡萄膜炎（包括虹膜炎）、视力模糊和畏光的报道。监测患者葡萄膜炎的体征和症状。如果发生葡萄膜炎，可能需要使用眼用皮质类固醇和散瞳制剂治疗。

也有视网膜静脉阻塞的报道。

7、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能对胎儿造成伤害。

在动物研究中，维莫非尼可穿过胎盘。

告知有生育能力的女性在治疗期间和末次给药后2周内使用有效的避孕措施。如果在妊娠期间使用或患者在使用期间怀孕，应告知其可能对胎儿造成的危害。

8、放射致敏和放射性回忆

有在接受放疗之前、期间或之后使用维莫非尼的患者中出现放射致敏和放射性回忆反应的报道，有时是严重或致命的。可能累及皮肤和内脏器官；在累及内脏器官的放射致敏或放射性回忆反应患者中，有死亡病例报道。

密切监测同时或序贯接受维莫非尼和放疗的患者出现放射致敏或放射性回忆反应的体征和症状。

9、肾脏效应

有肾衰竭（包括急性间质性肾炎和急性肾小管坏死）的报道，在基线和治疗期间定期评估血肌酐浓度。

维莫非尼(Vemurafenib)的特殊人群用药

1、妊娠

可能对胎儿造成伤害。

2、哺乳

尚不清楚维莫非尼是否分布至人乳。对母乳喂养婴儿和乳汁产生的影响也未知。在治疗期间和末次给药后2周内停止哺乳。

3、儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

4、老年使用

在≥65岁的患者中经验不足，无法确定他们的反应是否与年轻成人不同。

5、肝功能损害

未在严重肝功能损害患者中进行研究，慎用。

6、肾功能损害

未在严重肾功能损害患者中进行研究，慎用。

维莫非尼(Vemurafenib)的不良反应

黑色素瘤（≥10%）

关节痛、皮疹、脱发、疲劳、光敏反应、恶心、瘙痒、皮肤鳞状细胞癌、皮肤乳头状瘤。

维莫非尼(Vemurafenib)的药物相互作用

1、影响肝微粒体酶的药物和食物

强效CYP3A4抑制剂：可能发生药代动力学相互作用（维莫非尼血浆浓度升高，不良反应发生率增加），避免合用。如果无法避免与强效CYP3A4抑制剂合用，且临床需要，可考虑减少维莫非尼剂量。

强效CYP3A4诱导剂：可能发生药代动力学相互作用（维莫非尼血浆浓度降低，维莫非尼疗效降低）。避免合用。

推荐选择无或仅有极小CYP3A4诱导潜能的替代药物。如果无法避免联合治疗，应将维莫非尼剂量增加240mg每日两次（例如，从960mg每日两次增至1.2g每日两次）。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

CYP1A2底物：可能发生药代动力学相互作用（CYP1A2底物血浆浓度升高，可能导致毒性）。避免维莫非尼与治疗指数窄的CYP1A2底物合用。如果无法避免合用，可考虑减少CYP1A2底物的剂量并密切监测不良反应。

CYP2D6底物：可能发生药代动力学相互作用（CYP2D6底物血浆浓度升高，可能导致毒性）。

CYP3A4底物：可能发生药代动力学相互作用（CYP3A4底物血浆浓度降低，可能导致疗效降低）。

CYP2C9底物：可能发生药代动力学相互作用（CYP2C9底物血浆浓度升高，可能导致毒性）。

CYP2C19底物：未报告有临床意义的相互作用。

3、受外排转运系统影响的药物

P-糖蛋白底物：可能发生药代动力学相互作用（P-糖蛋白底物血浆浓度升高）。避免维莫非尼与治疗指数窄的P-糖蛋白底物合用。如果无法避免合用，可考虑减少P-糖蛋白底物的剂量。

4、延长QT间期的药物

潜在药效学相互作用（对QT间期延长有相加效应）。避免合用。

5、特定药物

抗心律失常药（Ia类和III类，例如胺碘酮、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔）：增加QT间期延长的风险。避免合用。

延长QT间期的抗精神病药（例如阿塞那平、氯丙嗪、氟哌啶醇、奥氮平、帕利哌酮、匹莫齐特、喹硫平、硫利达嗪、齐拉西酮）：增加QT间期延长的风险。避免合用。

卡马西平：可能导致维莫非尼浓度降低和疗效降低。避免合用；选择无或极小酶诱导潜能的替代药物。如果无法避免合用，应将维莫非尼剂量增加240mg每日两次（例如，从960mg每日两次增至1.2g每日两次）。

右美沙芬：右美沙芬的AUC增加。

地高辛：维莫非尼使地高辛的AUC和峰值血浆浓度分别增加1.8倍和1.5倍。避免合用；如果无法避免合用，可考虑减少地高辛剂量。

维莫非尼(Vemurafenib)的作用机制

维莫非尼(Vemurafenib)是带有V600E突变的b-Raf丝氨酸-苏氨酸激酶（BRAFV600E）的强效抑制剂。

约40-60%的皮肤黑色素瘤携带BRAF突变。最常见的BRAF突变是第15号外显子600位密码子上缬氨酸被谷氨酸替代（BRAFV600E）；涉及第15号外显子600位密码子上缬氨酸被赖氨酸替代的突变（BRAFV600K）发生频率较低。

BRAFV600E突变会激活丝裂原活化蛋白激酶和细胞外信号调节激酶信号转导通路，从而增强细胞增殖和肿瘤进展（例如转移）。

BRAF抑制剂（即达拉非尼、恩考芬尼、维莫非尼）与MEK抑制剂（即比美替尼、考比替尼、曲美替尼）的联合治疗可完全抑制MAPK/ERK通路。

在抑制BRAFV600E的相似浓度下，也能抑制c-Raf、a-Raf、野生型b-Raf、SRMS、ACK1、MAP4K5和FGR。

维莫非尼(Vemurafenib)的药代动力学

1、吸收

生物利用度：稳态时为64%。

食物：食物增加全身暴露量。与高脂餐同服单剂量维莫非尼，AUC增加约5倍，峰值浓度增加约2.5倍。

2、分布

程度：在动物中，胎儿的维莫非尼血浆浓度约为母体血浆浓度的3-5%。尚不清楚维莫非尼是否分布至人乳。

血浆蛋白结合率：>99%（主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合）。

3、消除

消除途径：经粪便（94%）和尿液（1%）排泄。

半衰期：约57小时。

维莫非尼(Vemurafenib)储存

口服片剂：20°C–25°C（允许在15–30°C之间浮动）。

温馨提示

1、告知轻度至重度光敏反应的风险，在治疗期间使用防晒霜和润唇膏（最低SPF>30）、穿着防护服以及避免日晒的重要性。

2、告知严重不良皮肤效应的风险，如果出现皮疹并伴有面部、手部或足底红肿、皮肤或口腔水疱、皮肤脱皮、发热等症状，及时联系临床医生的重要性。

3、告知QT间期延长可能导致室性心律失常的风险，如果出现心跳异常或头晕、昏厥感，及时联系临床医生的重要性。

4、告知新发原发性恶性黑色素瘤的风险，如果出现皮肤变化，及时联系临床医生的重要性。