FDA批准他泽司他(tazemetostat)用于治疗上皮样肉瘤患者

2020年1月23日，Epizyme,Inc，一家开发新型表观遗传疗法的生物制药公司，今日宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已授予他泽司他(tazemetostat)加速批准，基于一项2期临床试验中的总体缓解率和缓解持续时间，用于治疗不适合完全切除的转移性或局部晚期上皮样肉瘤的成人及16岁及以上儿科患者。

哥伦比亚大学和纽约长老会医院血液学和肿瘤学主任、赫伯特·欧文综合癌症中心副主任、哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医师学院肿瘤学教授、Epizyme的2期试验研究者GaryK.Schwartz医学博士表示：“尽管行业取得了进展，但上皮样肉瘤患者面临着高复发率和与当前使用疗法相关的毒性，治疗选择有限。Epizyme的2期试验中上皮样肉瘤队列的他泽司他(tazemetostat)数据支持其具有为上皮样肉瘤患者提供有临床意义的持久缓解和耐受性的潜力。他泽司他(tazemetostat)的批准代表了上皮样肉瘤患者治疗的重要进步。”

Epizyme总裁兼首席执行官RobertBazemore表示：“今天他泽司他(tazemetostat)的加速批准是上皮样肉瘤患者的一个里程碑事件，代表了我们对改写癌症及其他严重疾病患者治疗使命的奉献。他泽司他(tazemetostat)现在是首个且唯一一个FDA批准的EZH2抑制剂，也是首个且唯一一个专门针对上皮样肉瘤患者批准的FDA治疗药物。我们的商业上市计划正在进行中，我们预计将在10个工作日内向全美上皮样肉瘤患者和治疗医生提供他泽司他(tazemetostat)。”

肉瘤研究协作联盟总裁兼首席执行官、肉瘤联盟联合创始人DeniseReinke,MS,NP,MBA补充道：“对于上皮样肉瘤（一种影响年轻人的侵袭性危及生命的癌症）患者来说，拥有新的治疗选择可以带来急需的希望。”

首席医学官ShefaliAgarwal博士评论道：“发现、开发他泽司他(tazemetostat)并获得FDA批准，这种具有新颖作用机制的药物，是许多人多年工作和承诺的结果，包括参与我们临床试验的患者、护理人员和医生，以及Epizyme的优秀团队。我们为这一重要里程碑感到无比自豪，并期待进一步推进tazemetostat在多种癌症类型中的临床开发。”

该适应症的持续批准取决于确证性试验中对临床获益的验证和描述。公司正在进行的全球性、随机、对照确证性试验正在评估他泽司他(tazemetostat)联合多柔比星与多柔比星联合安慰剂作为上皮样肉瘤一线治疗的对比。

此外，Epizyme将开展某些上市后活动，包括临床药理学评估，以评估他泽司他(tazemetostat)对肝功能的影响以及CYP3A抑制剂和诱导剂对他泽司他(tazemetostat)的影响，为处方信息的相关内容提供信息。公司还将扩大其2期研究第6队列的入组，该队列迄今已入组44名患者，总目标为至少60名上皮样肉瘤患者。此次扩展旨在为未来可能纳入药品标签提供更多的患者经验。

2期上皮样肉瘤队列疗效数据

他泽司他(tazemetostat)的疗效在一项多中心研究（研究EZH-202，NCT02601950）的开放标签、单臂队列（第5队列）中进行了评估，纳入的患者为经组织学确诊的转移性或局部晚期上皮样肉瘤患者。患者必须经当地检测确定存在INI1缺失，且东部肿瘤协作组体能状态评分为0-2。患者接受他泽司他(tazemetostat)800mg每日两次口服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。每8周进行一次肿瘤缓解评估。主要疗效结局指标是根据实体瘤缓解评价标准v1.1、由盲态独立中央审查评估的确证总体缓解率和缓解持续时间。中位随访时间为14个月（范围0.4至31个月）。

在接受他泽司他(tazemetostat)治疗的62名患者中，中位年龄为34岁（范围16-79岁）；63%为男性，76%为白人，11%为亚洲人，44%患有近端疾病，92%的ECOG体能状态评分为0或1，8%的ECOG体能状态评分为2。77%的患者既往接受过手术；61%接受过既往全身化疗。

在全部62名接受治疗的患者中，总体缓解率（95%置信区间）为15%（7%，26%），其中1.6%的患者达到完全缓解，13%达到部分缓解。在试验中的缓解者中，67%的缓解持续时间为6个月或更长。

接受他泽司他(tazemetostat)治疗的患者中有37%发生了严重不良反应。在≥3%的患者中发生的严重不良反应为：出血、胸腔积液、皮肤感染、呼吸困难、疼痛和呼吸窘迫。

一名患者（2%）因情绪改变这一不良反应永久停用他泽司他(tazemetostat)。

接受他泽司他(tazemetostat)治疗的患者中有34%因不良反应中断剂量。需要中断剂量的最常见不良反应（≥3%）为：出血、丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高。

有一名患者（2%）因不良反应减量，该患者因食欲下降而减量。

最常见的不良反应（≥20%）为：疼痛、疲劳、恶心、食欲下降、呕吐和便秘。

关于他泽司他(tazemetostat)

他泽司他(tazemetostat)是一种甲基转移酶抑制剂，适用于治疗不适合完全切除的转移性或局部晚期上皮样肉瘤的成人及16岁及以上儿科患者。该适应症基于总体缓解率和缓解持续时间获得加速批准。该适应症的持续批准可能取决于确证性试验中对临床获益的验证和描述。

剂量和给药方法

他泽司他(tazemetostat)的推荐剂量为每次800mg，每日两次口服，可与食物同服或不与食物同服。

重要安全信息

继发性恶性肿瘤

接受他泽司他(tazemetostat)治疗后发生继发性恶性肿瘤的风险增加。在668名接受他泽司他(tazemetostat)800mg每日两次的成人临床试验中，0.6%的患者发生了骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病。一名儿科患者发生了T细胞淋巴母细胞淋巴瘤。

胚胎-胎儿毒性

基于动物研究结果及其作用机制，他泽司他(tazemetostat)在孕妇中使用可能对胎儿造成伤害。尚无关于孕妇使用他泽司他(tazemetostat)的数据来评估药物相关风险。在器官形成期对妊娠大鼠和兔给予tazemetostat，在母体暴露量约为成人800mg每日两次暴露量（血浆浓度-时间曲线下面积）的1.5倍时，两种动物均出现剂量依赖性增加的骨骼发育异常。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在他泽司他(tazemetostat)治疗期间及末次给药后6个月内使用有效避孕措施。建议有生育能力女性伴侣的男性在他泽司他(tazemetostat)治疗期间及末次给药后3个月内使用有效避孕措施。

不良反应

在62名接受他泽司他(tazemetostat)800mg每日两次的上皮样肉瘤临床研究患者中：发生率>3%的严重不良反应为出血、胸腔积液、皮肤感染、呼吸困难、疼痛和呼吸窘迫。最常见（≥20%）的不良事件为：疼痛（52%）、疲劳（47%）、恶心（36%）、食欲下降（26%）、呕吐（24%）和便秘（21%）。

药物相互作用

避免将强效或中效CYP3A抑制剂与他泽司他(tazemetostat)联合使用。如果无法避免与中效CYP3A抑制剂联合使用，应减少他泽司他(tazemetostat)的剂量。避免将强效或中效CYP3A诱导剂与他泽司他(tazemetostat)联合使用，因为这可能降低他泽司他(tazemetostat)的疗效。他泽司他(tazemetostat)与CYP3A底物（包括激素类避孕药）联合使用可能导致CYP3A底物浓度降低和疗效下降。

哺乳

由于他泽司他(tazemetostat)可能对母乳喂养的婴儿造成严重不良反应的风险，建议女性在他泽司他(tazemetostat)治疗期间及末次给药后一周内不要哺乳。