他泽司他(tazemetostat)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

他泽司他(tazemetostat)是一种强效且选择性的组蛋白甲基转移酶zeste同源物增强子2(EZH2)抑制剂，为复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者提供了新的治疗选择。

他泽司他(tazemetostat)的适应症

1、上皮样肉瘤

他泽司他用于治疗不适合完全切除的转移性或局部晚期上皮样肉瘤患者。FDA已授予其治疗软组织肉瘤的孤儿药资格。

2、滤泡性淋巴瘤

用于治疗携带EZH2突变、且已接受过至少两种全身性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者；也用于无论EZH2突变状态如何、但不适合其他治疗方案的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者。

FDA已授予其治疗此癌症的孤儿药资格。

他泽司他(tazemetostat)的用法用量

1、治疗前筛查

对于已接受过至少两种全身性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者，需检测肿瘤标本中是否存在Y646、A682或A692密码子的EZH2突变。

确认有生育能力的女性的妊娠状态。

2、患者监测

长期监测继发性恶性肿瘤的发生。

3、给药方法

每日两次口服，与食物同服或不同服均可。整片吞服；不要切割、咀嚼或压碎。

4、剂量

儿科患者

16岁及以上的青少年：每次800毫克，每日两次。

成人

每次800毫克，每日两次。

5、漏服或呕吐处理

如果漏服了一剂他泽司他，或服药后发生呕吐，不要额外补服一剂来弥补漏服或呕吐的剂量。在下一个预定时间正常服用下一剂即可。

6、针对他泽司他毒性的推荐剂量调整方案

中性粒细胞减少症（ANC<1000/mm³）

首次发生时，应暂停治疗；当中性粒细胞绝对值改善至基线或≥1000/mm³时，以原剂量恢复治疗。第二次或第三次发生时，暂停治疗；当ANC改善至基线或≥1000/mm³时，以降低后的剂量恢复治疗。第四次发生时，永久停药。

血小板减少症（血小板计数<50,000/mm³）

首次或第二次发生时，暂停治疗；当血小板计数改善至基线或≥75,000/mm³时，以降低后的剂量恢复治疗。第三次发生时，永久停药。

贫血（血红蛋白浓度<8g/dL）

任何一次发生时，暂停治疗；当贫血改善至1级或以下，或恢复至基线时，以原剂量或降低后的剂量恢复治疗。

其他3级毒性

首次或第二次发生时，暂停治疗；当毒性改善至1级或以下，或恢复至基线时，以降低后的剂量恢复治疗。第三次发生时，永久停药。

其他4级毒性

首次发生时，暂停治疗；当毒性改善至1级或以下，或恢复至基线时，以降低后的剂量恢复治疗。第二次发生时，永久停药。

7、特殊人群

肝功能损害

轻度肝功能损害（总胆红素浓度超过正常上限，但不高于正常上限的1.5倍，或AST浓度超过正常上限）：无需调整剂量。

肾功能损害

肾功能损害（包括终末期肾病）：无需调整剂量。

老年患者

目前无具体的剂量建议。

他泽司他(tazemetostat)的禁忌症

尚未明确。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

他泽司他(tazemetostat)的注意事项

1、继发性恶性肿瘤的发生

开始他泽司他治疗后，有报告发生继发性恶性肿瘤（即骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病、B细胞急性淋巴细胞白血病、T细胞淋巴母细胞淋巴瘤）。需长期监测患者是否出现继发性恶性肿瘤。

2、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能导致胎儿伤害，动物实验中已证明有致畸性（即骨骼异常）。

治疗期间避免怀孕。在开始他泽司他治疗前，应对有生育能力的女性进行妊娠检测。有生育能力的女性在服药期间及最后一次给药后6个月内应使用有效的非激素类避孕方法。此类女性的男性伴侣在服药期间及最后一次给药后至少3个月内应使用有效的避孕方法。如果在孕期使用，或患者在使用期间怀孕，应告知患者药物对胎儿的潜在危害。

他泽司他(tazemetostat)的特殊人群用药

1、妊娠期

可能导致胎儿伤害。

2、哺乳期

尚不清楚他泽司他是否分布于人乳中，或是否影响哺乳婴儿或乳汁分泌。治疗期间及最后一次给药后1周内应停止哺乳。

3、儿童使用

在16岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

在评估他泽司他的临床研究中，纳入了成人和3名16岁的青少年患者，从而确定了该药用于16岁及以上青少年转移性或局部晚期上皮样肉瘤的安全性和有效性。在未成熟大鼠中观察到T细胞淋巴母细胞淋巴瘤、体重增加、睾丸肿胀和小梁骨增多。

4、老年使用

在65岁及以上患者中的经验不足，无法确定其有效性和安全性与年轻成人是否相似。

5、肝功能损害

轻度肝功能损害（总胆红素浓度超过正常上限，但不高于正常上限的1.5倍，或AST浓度超过正常上限）患者中，药代动力学未发生改变。中重度肝功能损害（总胆红素浓度>正常上限的1.5倍）对药代动力学的影响尚未确定。

6、肾功能损害

肾功能损害（包括终末期肾病）患者中，药代动力学未发生改变。

他泽司他(tazemetostat)的不良反应

上皮样肉瘤（发生率≥20%）：疼痛、疲劳、恶心、食欲减退、呕吐、便秘、贫血、淋巴细胞减少症。

滤泡性淋巴瘤（发生率≥20%）：疲劳、上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛、恶心、腹痛、淋巴细胞减少症、高血糖症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血。

他泽司他(tazemetostat)的药物相互作用

1、影响肝微粒体酶的药物和食物

强效或中度CYP3A抑制剂：可能增加他泽司他的全身暴露量和毒性。应避免联合使用。如果无法避免与强效或中度CYP3A抑制剂联合使用，应按如下描述降低他泽司他的日剂量。如果停用强效或中度CYP3A抑制剂，应在该抑制剂经过3个消除半衰期后，将他泽司他的剂量恢复至开始使用该抑制剂之前的剂量。

强效或中度CYP3A诱导剂：可能降低他泽司他的全身暴露量和疗效。应避免联合使用。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

CYP3A的底物：可能降低CYP3A底物的全身暴露量和疗效。

3、特定药物和食物

氟康唑：与他泽司他联用可使他泽司他的血浆峰浓度和曲线下面积分别增加2.3倍和3.1倍。应避免联合使用；如果无法避免，应降低他泽司他日剂量。停用氟康唑后，应在氟康唑经过3个消除半衰期后，将他泽司他剂量恢复至之前剂量。

葡萄柚或葡萄柚汁：可能增加他泽司他的全身暴露量和毒性风险。应避免联合使用。

激素类避孕药：可能降低激素类避孕药的全身暴露量和避孕效果。生产商指出，有生育能力的女性应使用有效的非激素类避孕方法。

伊曲康唑：与他泽司他联用可使他泽司他的血浆峰浓度和曲线下面积分别增加1.9倍和2.5倍。应避免联合使用；如果无法避免，应降低他泽司他日剂量。停用伊曲康唑后，应在伊曲康唑经过3个消除半衰期后，将他泽司他剂量恢复至之前剂量。

咪达唑仑：与他泽司他联用可使咪达唑仑的血浆峰浓度和曲线下面积分别降低21%和40%。

奥美拉唑：与他泽司他联用可使稳态时他泽司他的曲线下面积和血浆峰浓度分别增加26%和25%；预计无临床相关性。

瑞格列奈：与他泽司他联用可使瑞格列奈的血浆峰浓度和曲线下面积分别增加51%和80%。

利福平：可能降低他泽司他的全身暴露量和疗效。应避免联合使用。

圣约翰草：可能降低他泽司他的全身暴露量和疗效。应避免联合使用。

他泽司他(tazemetostat)的作用机制

他泽司他是EZH2（包括带有Y646X、A682G或A692V激活突变的EZH2）的强效且选择性抑制剂。

EZH2是多梳抑制复合物2(PRC2)的催化亚基，该复合物负责促进靶基因的转录沉默。

在体外和体内，染色质重塑复合物SWI/SNF的缺失或功能障碍会导致EZH2活性异常，并使癌细胞对EZH2的酶活性产生致癌依赖性。

在体内，他泽司他在携带或不携带EZH2激活突变的B细胞淋巴瘤异种移植模型中显示出抗肿瘤活性；对携带突变型EZH2的淋巴瘤细胞系具有更强的抑制作用。

他泽司他对EZH1的半数抑制浓度约是对EZH2半数抑制浓度的36倍。

他泽司他(tazemetostat)的药代动力学

1、吸收

生物利用度

口服给药后，平均绝对生物利用度约为33%。

在每日两次200毫克至1600毫克的剂量范围内，全身暴露量以近似剂量比例的方式增加。

达到血浆峰浓度的时间约为1-2小时。

约15天达到稳态浓度。平均蓄积比为0.58。

食物影响

与高脂肪、高热量餐（约800-1000卡路里）同服不影响全身暴露量。

2、分布

分布范围

尚不清楚他泽司他是否分布于人乳中，血浆蛋白结合率88%。

3、代谢

主要通过CYP3A代谢，形成主要的无活性代谢物（M5和M3），M5进一步经CYP3A代谢。

4、消除途径

口服给药后，12天内约有94%的剂量被回收。

主要通过粪便（79%）消除，少量通过尿液（15%）消除，半衰期3.1小时。

他泽司他(tazemetostat)的特殊人群药代动力学

轻度肝功能损害（总胆红素浓度超过正常上限但不高于1.5倍，或AST浓度超过正常上限）：对他泽司他的药代动力学无影响。

中重度肝功能损害（总胆红素浓度>正常上限的1.5倍）：药代动力学尚未研究。

肾功能损害（包括终末期肾病）：对他泽司他的药代动力学无影响。

年龄（16-91岁）、性别、体重（37-173公斤）或种族：对他泽司他的药代动力学无显著影响。

他泽司他(tazemetostat)的储存

口服片剂：在≤30°C下储存。

温馨提示

1、告知继发性恶性肿瘤的风险，如果出现疲劳、容易瘀伤、发烧、骨痛或脸色苍白，应告知临床医生。

2、强调告知临床医生所有现有或计划中的联合治疗的重要性，包括处方药和非处方药、膳食或草药补充剂（例如圣约翰草），以及任何并存的疾病。